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    “代謝”揭開寨卡病毒致小頭癥“真相” 有望帶來潛在治療新靶標和新策略

    2021-08-13 中國科學報 韓揚眉
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    語音播報

      寨卡病毒主要由蚊子叮咬傳播,人感染寨卡病毒后可能出現發熱、皮疹、關節痛等類似登革熱的癥狀。孕婦感染寨卡病毒可能損害胎兒神經系統,導致新生兒小頭癥及其他病變。然而,小頭癥是如何發生的?其有效的治療手段是什么?人們尚無法回答這些問題。

      清華大學藥學院教授胡澤平團隊與合作者從代謝的角度,率先揭示了寨卡病毒感染導致小頭癥患兒腦組織中發生了顯著的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(以下簡稱NAD+)代謝重編程,并提出靶向NAD+代謝可以改善病毒感染導致的小頭癥。8月12日,相關研究成果發表于《自然—代謝》。

      打開治療窗口

      2015年5月,南美地區暴發的寨卡病毒在短短8個月內導致150萬人感染,其中新生兒小頭癥疑似病例激增至3894例。而后,世界衛生組織宣布寨卡病毒已構成 “國際關注的突發公共衛生事件”。

      小頭癥的背后是生命體內的物質發生了劇烈變化,而代謝是生物物質和能量產生的基礎生物學過程。然而,目前人們對寨卡病毒感染導致小頭癥的分子機制仍不十分清楚,尤其是病毒與宿主相互作用及調控關系尚不明確。

      過去,科學家們對寨卡病毒感染機制進行了一些探索,發現了一些與寨卡病毒相關的宿主蛋白或信號通路,但大多研究主要基于體外細胞系模型?!拔覀冞€不清楚寨卡病毒感染如何引起宿主體內的分子變化。從代謝的角度出發,可以更好地理解寨卡病毒感染導致小頭癥的分子機制,進而開發治療該疾病的潛在策略?!焙鷿善礁嬖V《中國科學報》。

      借助多年積累,胡澤平團隊創建了高靈敏、高精準的廣譜靶向代謝組學技術,開發了多條關鍵代謝通路的高靈敏度動態代謝流分析技術,并以此闡釋了腫瘤、病毒性傳染病等多種疾病的代謝分子調控機制。胡澤平表示,運用新型代謝組學和代謝流分析技術,研究人員分別闡釋了惡性黑色素瘤、造血干細胞、肺癌、心臟再生的代謝重塑及其分子機制,揭示了潛在治療新靶標和新策略。

      這些基礎為揪出寨卡病毒誘發小頭癥的幕后“黑手”,提供了良好的技術手段和研究經驗。

      “代謝”揭示小頭癥分子機制

      胡澤平團隊在國際上率先利用多組學數據整合分析策略,對寨卡病毒感染所致的小頭癥進行了全景式研究,從RNA水平、蛋白質水平和代謝物水平全面、系統地描繪了小頭癥的分子圖譜。

      研究人員通過對轉錄組學和蛋白組學的數據整合發現,感染寨卡病毒的小鼠腦組織代謝發生了顯著變化。

      究竟是什么導致了代謝的改變?研究人員進一步對蛋白組學數據和代謝組學進行分析,發現感染小鼠腦組織中氧化磷酸化、三羧酸循環等與線粒體代謝密切相關的代謝發生了顯著改變。更重要的是,代謝組學分析發現,這些小鼠腦組織中NAD+及其相關的前體代謝物發生了急劇變化。進一步結合轉錄組以及蛋白組數據,他們從不同角度交互驗證了NAD+代謝重編程過程。

      研究人員表示,輔酶NAD+存在于所有活細胞中,參與了生命機體許多重要的生理過程,其異常代謝將嚴重影響機體細胞和組織的健康。代謝重編程,也就意味著病毒通過“劫持”受感染宿主細胞的代謝,獲得了存活、增長所需的生命物質和能量,以及逃避免疫監視的“保護”。

      上述研究表明NAD+代謝重編程可能是寨卡病毒感染導致小頭癥的潛在分子機制和干預靶標。

      為了驗證這一假設,研究人員在小鼠體內補充了NAD+及其重要前體物質煙酰胺核糖(NR),結果發現,寨卡病毒感染導致的小頭癥相關指標(包括細胞凋亡、腦重、體重、生存期等)均得以顯著改善。

      “這些研究不僅為臨床方面理解寨卡病毒感染所致小頭癥的分子機制提供了大數據資源助力,同時指出干預NAD+代謝在相關治療和藥物開發中的潛在價值。目前,NAD+相關補充劑在抗衰老領域受到廣泛關注,我們的研究為NAD+在寨卡病毒感染臨床治療中的應用提供了新的啟發和線索?!焙鷿善秸f。

      深入研究 推動臨床

      科學研究不可能一蹴而就。胡澤平說,從一個生物學現象出發,發現問題、分析問題再到解決問題,這個過程中充滿未知、艱辛與挑戰,但又是一個非常有趣的過程。

      “當解決了某一個科學問題,甚至是實驗中的一個小‘錯誤’時,那種滿足感和獲得感是難以言喻的?!焙鷿善秸f。例如,在驗證實驗階段,他們一方面需要考慮臨床實際用藥方式,一方面由于孕鼠易受外界刺激干擾、胎鼠個體較小,存在給藥方式受限、實驗操作困難等問題。經過反復討論和預實驗摸索,研究團隊最終制定了孕鼠飲水添加,并結合其新生小鼠腹腔注射的給藥方案,才使實驗得以順利進行。

      國際同行一致認為該項工作十分新穎、有趣,認為“這是一項多組學研究杰作”“為其他寨卡病毒相關研究提供了大量的數據資源和科學假說”,并且“發現了一種新的可被進一步開發為藥物靶點的治療策略”。

      不過,胡澤平表示,受限于實驗條件以及時間等客觀因素,在該研究中,他們只是在小鼠體內實驗證實了回補NAD+或NR可以改善寨卡病毒感染導致的小頭癥。然而,這種改善作用是否可以通過實驗方案的優化,比如與抗病毒藥物聯合使用等得到更好的效果,還需要繼續探究。

      “未來,如果條件允許,我們希望繼續深入探索,并可以實現臨床轉化?!焙鷿善秸f。

      相關論文信息:https://doi.org/10.1038/s42255-021-00437-0

    打印 責任編輯:閻芳

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